Цукровий діабет. Лікування неврологічних і метаболічних порушень

Цукровий діабет

Лікування неврологічних і метаболічних порушень

У листопаді в рамках науково-освітнього проєкту «Школа ендокринолога 2023» за участю провідних ендокринологів, невропатологів і представники інших суміжних спеціальностей відбулося 5-денне навчання лікарів, котрі займаються веденням пацієнтів із різною ендокринною патологією.

Захід мав на меті підвищення рівня знань та навичок у сфері новітніх методів діагностики, лікування і профілактики захворювань ендокринної системи, а також супутньої патології. Пропонуємо нашим читачам огляд двох доповідей у форматі «запитання - ​відповідь».

Виступ професора кафедри неврології № 1 Національного університету охорони здоров'я України ім. П. Л. Шупика (м. Київ), доктора медичних наук ­Тетяни Миколаївни Слободін було присвячено питанням діагностики та лікування діабетичної полінейропатії (ПНП).

Якими є основні форми діабетичної ПНП?

Які клінічні прояви та перебіг має ця патологія?

Основні клінічні форми діабетичної ПНП - ​хронічна дистальна симетрична сенсомоторна ПНП, вегетативна ПНП (кардіоваскулярна, гастроінтестинальна, урогенітальна, судомоторна), гостра сенсорна ПНП, гіпоглікемічна ПНП, транзиторна гіперглікемічна ПНП, діабетична радикулоплексопатія, краніальні мононевропатії.

У 2022 році Американська діабетична асоціація класифікувала діабетичні нейропатії на 3 основні категорії: дифузна симетрична ПНП, мононевропатія та радикулопатія (або полірадикулопатія).

Симетричні ПНП мають поступовий розвиток; частіше спостерігаються за тривалого перебігу цукрового діабету (ЦД), поєднуються з іншими ускладненнями ЦД. Їхня тяжкість відповідає рівню та тривалості гіперглікемії. Асиметричні ПНП виявляються гостро, мають сприятливий прогноз, розвиваються на будь-якій стадії ЦД. Тяжкість асиметричних ПНП не корелює з рівнем гіперглікемії (Attal N. et al., 2010).

Симптоми та ознаки дистальної симетричної ПНП розподіляються на сенсорні (до яких належать біль, парестезія, оніміння, поколювання, печіння, ураження електричним струмом, нічні падіння, атактична / анталгічна хода) та рухові (м'язова слабкість, атрофія, проблеми з ходою, рівновагою). Наслідками захворювання є синдром діабетичної стопи, виразки стопи, ампутація нижньої кінцівки, падіння, переломи, депресія.

До симптомів та ознак серцево-судинної вегетативної нейропатії належать тахікардія, артеріальна гіпертензія лежачи, непереносимість фізичного навантаження, синкопе, запаморочення, аритмія, втома, запаморочення. Можливі наслідки - ​безбольовий інфаркт міокарда, злоякісні аритмії, раптова смерть.

Шлунково-кишкова автономна ПНП проявляється дисфагією, здуттям живота, нудотою і блюванням, судомами, діареєю, закрепом, болем в епігастрії, печією, втратою апетиту, раннім насиченням, нетриманням калу. Наслідками можуть бути гастроезофагеальна рефлюксна хвороба, ерозії та стриктури стравоходу, анорексія, затримка всмоктування ліків, підвищена варіабельність рівня цукру в крові та гіпоглікемія.

Симптоми сечостатевої вегетативної ПНП - ​часті позиви до сечовипускання вночі, затримка сечовипускання, нетримання сечі, еректильна дисфункція, зниження лібідо, ретроградна еякуляція, зниження сексуального бажання. Наслідки - ​зниження якості життя, схильність до інфекцій сечовивідних шляхів.

У пацієнтів із ЦД 2 типу найчастіше розвивається дистальна симетрична ПНП, незважаючи на адекватний контроль глікемії. Наявність багатьох супутніх захворювань, як-от ожиріння, дисліпідемія, послаблює сприятливий ефект контролю рівня глюкози. Ожиріння є незалежним фактором ризику ПНП у пацієнтів із ЦД 2 типу й окремих хворих із діабетом 1 типу.

ЦД як 1 (інсулінонедостатній), так і 2 типу (інсулінорезистентний, пов'язаний з ожирінням) підвищує сприйнятливість до інфікування багатьма патогенними мікроорганізмами, а також сприяє інфікуванню, особливо S. aureus, B. pseudomallei, M. tuberculosis (Casqueiro J. et al., 2012). Важливою особ­ливістю аберантної імунної відповіді при гіперглікемії, незалежній від ожиріння, є дисфункція нейтрофілів. Гіперглікемія порушує регуляцію активації нейтрофілів, їхню здатність до фагоцитозу і знищення S. aureus, B. pseudomallei та непатогенної E. coli in vitro, S. aureus in vivo (Yano H. et al., 2012).

Важливо клінічно розрізняти симетричні та асиметричні ПНП, оскільки вони потребують різних діагностичних і терапевтичних підходів. Хоча найпоширенішим типом невропатії є дистальна симетрична ПНП у разі ЦД 1 та 2 типів, в одного пацієнта можуть співіснувати різні форми діабетичної нейропатії.

ЦД не обов'язково спричиняє нейропатію в усіх хворих на ЦД, хоча запідозрити діабетичну ПНП слід у всіх пацієнтів із ЦД 2 типу, а також у тих, хто страждає на ЦД 1 типу >5 років.

Перед діагностикою діабетичної ПНП слід виключити інші етіологічні фактори, крім ЦД.

Незважаючи на те що діабетична периферична ПНП є найчастішою ПНП, не всі пацієнти із ЦД і ПНП мають таку патологію. В 10-50% пацієнтів із ЦД наявні додаткові потенційні причини для розвитку ПНП. До них належать дефіцит вітаміну В₁₂ та інших вітамінів групи В, нейротоксична дія медикаментів, ниркова недостатність, метаболічний синдром, хронічна запальна демієлінізувальна ПНП, васкуліти та спадкова нейропатія, інфекційні ПНП, зловживання алкоголем.

Що зумовлює дефіцит вітаміну В₁₂?

Який алгоритм діагностики В₁₂-/фолієвого дефіциту?

Причинами дефіциту вітаміну В₁₂ можуть бути

шлункові захворювання (автоантитіла до власного фактора шлунка чи парієтальних клітин (перніціозна анемія), гастрит, автоімунний метапластичний атрофічний гастрит), захворювання тонкого кишечнику (синдром мальабсорбції, резекція тонкого кишечнику або байпас), запальні захворювання кишечнику (хвороба Крона, НВК), целіакія, дисбіоз із колонізацією патогенної флори (сліпа петля, паразитарне ураження), панкреатити, харчовий дефіцит / дієти (споживання грудного молока немовлям у матері з дефіцитом вітаміну B₁₂, сувора веганська дієта, вегетаріанська дієта під час вагітності, алкоголізм, вік >75 років), спадковий дефіцит транскобаламіну II, препарати, що блокують абсорбцію вітаміну В₁₂ (неоміцин, метформін (мінімум 4 міс), антагоністи Н₂-рецепторів (циметидин) (щонайменше 12 міс), інгібітори протонної помпи (щонайменше 12 міс), оксид азоту(І) (N₂O) - ​під час анестезії чи в рекреаційних цілях) (de Jager J. et al., 2010).

За підозри на В₁₂ / фолієвий дефіцит слід виміряти їхні рівні. Якщо обидва показники знижені, дефіцит підтверджується.

Якщо один чи обидва показники знаходяться на межі норми, необхідно виміряти рівні метилмалонової кислоти (ММК) і гомоцистеїн. При їхньому підвищенні дефіцит вітаміну В₁₂ вважається підтвердженим, у разі нормального рівня ММК і підвищення гомоцистеїну підтверджується дефіцит фолієвої кислоти. Якщо обидва показника в нормі, дефіцит вітаміну В₁₂ і фолієвої кислоти виключений.

Певні стани можуть пов'язуватися з хибно підвищеним рівнем вітаміну В₁₂, отже, це може спричинити появу нормального рівня вітаміну В₁₂, коли пацієнт має його дефіцит. До таких станів належать прихована злоякісна пухлина, мієлопроліферативне новоутворення, алкогольна хвороба печінки та інші захворювання печінки, вплив закису азоту, певні вроджені порушення метаболізму (Green R., 2017).

Як проводити профілактику та лікування дефіциту вітаміну В₁₂?

Рекомендована дієтична норма вітаміну В₁₂ становить 2,4 мкг/добу для дорослих чоловіків і невагітних жінок, 2,6 мкг/добу для вагітних.

Слід зауважити, що пацієнти віком >50 років можуть бути не в змозі адекватно засвоювати вітамін В₁₂ з їжею, тому вони повинні споживати їжу, збагачену вітаміном В₁₂.

Веганам і суворим вегетаріанцям необхідно рекомендувати споживати збагачені злаки чи добавки, щоб запобігти дефіциту.

Американське товариство метаболічної та баріатричної хірургії рекомендує пацієнтам, які перенесли баріатричну хірургію, приймати перорально 1 мг вітаміну В₁₂ на день протягом необмеженого періоду.

Дефіцит вітаміну В₁₂ можна лікувати за допомогою внутрішньом'язових ін'єкцій ціанокобаламіну чи пероральної терапії вітаміном В₁₂.

Згідно з рекомендаціями Британського товариства гематології, ін'єкції 1 мг вітаміну В₁₂ призначаються 3 р/тиж протягом 2 тиж хворим без нев­рологічного дефіциту. Якщо неврологічний дефіцит наявний, ін'єкції необхідно робити через день протягом 3 тиж або доки не буде спостерігатися подальше покращення. В пацієнтів із незворотною причиною дефіцит вітаміну В₁₂ слід лікувати необмежений час, тоді як хворих зі зворотною причиною потрібно лікувати до усунення дефіциту В₁₂ та зникнення симптомів.

Якщо дефіцит вітаміну В₁₂ існує одночасно з дефіцитом фолієвої кислоти, спочатку варто призначити вітамін В₁₂, щоб запобігти підгострій комбінованій дегенерації спинного мозку. Британське гематологічне товариство не рекомендує повторно перевіряти рівень вітаміну В₁₂ після початку лікування; жодні рекомендації не стосуються оптимального інтервалу для скринінгу пацієнтів високого ризику (Devalia V., Hamilton M. S., Molloy A. M., 2014).

Передбачена нормалізація рівнів гомоцистеїну, ММК або ретикулоцитів відбувається через 1 тиж із початку лікування дефіциту В₁₂, усунення неврологічних симптомів - ​від 6 тиж до 3 міс, усунення анемії, лейкопенії, тромбоцитопенії - ​через 8 тиж.

Яким є алгоритм лікування діабетичної ПНП?

- Пріоритетом у лікуванні діабетичної ПНП є корекція рівня глюкози, оскільки за його підвищення виникають глікування білків (яке зумовлює утворення токсичних кінцевих продуктів), підвищення продукції прозапальних цитокінів та адгезивних молекул, утворення активних форм кисню (АФК), які спричиняють оксидативний стрес, руйнування периферичних нервів.

Перетворення глюкози на сорбітол підвищує осмотичний тиск у клітинах, зумовлює їхнє набухання і руйнування.

Важливим кофактором метаболізму глюкози і модулятором нейронної та нервово-м'язової передачі є тіамін (вітамін В₁). Зниження його рівня пов'язано із ЦД, за якого високоактивні проміжні продукти гліколізу накопичуються в цитоплазмі, що зрештою спричиняє накопичення AФК. Тіамін має антиоксидантні властивості, зменшуючи посилений синтез АФК в умовах високого рівня глюкози.

Тіамін задіяний у підтримці функції нервових мембран, синтезі мієліну та декількох типів нейромедіаторів (наприклад, ацетилхоліну, серотоніну, амінокислот), значною мірою сприяє клітинному енергетичному обміну.

Також важливу роль у роботі нервової системи відіграє вітамін В₆. Він бере участь у синтезі ДНК, мієлінпродукувальних олігодендроцитів і синтезі мієліну, забезпечує провідність нервових імпульсів, бере участь у метаболізмі гомоцистеїну, нервовому метаболізмі (процеси трансметилювання), синтезі жирних і нуклеїнових кислот, виробництві енергії, а також у процесах дозрівання клітин, підтримує регенерацію нервів після травми, сприяючи утворенню мієліну, ремієлінізації.

Ефективним є використання комбінації вітамінів В₁, В₆ та В₁₂. Сучасний комбінований засіб - ​Мільгама® розчин для ін'єкцій, 1 ампула якого (2 мл) містить тіаміну гідрохлориду 100 мг, піридоксину гідрохлориду 100 мг, ціанокобаламіну 1000 мкг. Мільгама® чинить нейропротекторну, антиноцицептивну, протизапальну, аналгетичну та антиоксидантну дії.

Керівник відділу діагностики та лікування метаболічного синдрому ДНУ «Центр інноваційних медичних технологій НАН України» (м. Київ), доктор медичних наук, професор Надія Миколаївна Жердьова присвятила доповідь можливостям антиоксидантної терапії метаболічних порушень.

Метаболічні порушення в хворих на ЦД 2 типу супроводжуються ураженням нервів і судин, ожирінням та іншими патологіями. На які клінічні стани ще слід звертати увагу?

Спостереження демонструють, що розповсюдженим станом у пацієнтів із ЦД 2 типу є мігрень, причому ймовірність виникнення цієї патології корелює із тривалістю ЦД. Мігрень зустрічається в 25% хворих із ЦД, які хворіють 1-5 років, та в >40% пацієнтів, котрі хворіють 11-15 років.

Водночас характерно, що при зниженні рівня компенсації ЦД одночасно знижується і ризик розвитку мігрені (Haghighi F. S. et al., 2016). Під час аналізу цих даних простежується зв'язок виникнення мігрені з гіпоглікемією: що частіше в пацієнта розвивається гіпоглікемія, то вищим є ризик розвитку мігрені.

За даними нещодавнього дослідження, наявність мігрені підвищує розвиток інфаркту міокарда, інсульту, кардіоваскулярної смертності, загальної смертності (Cheon D. Y. et al., 2022).

Отже, мігрень - ​больовий синдром, що часто спостерігається за ЦД 2 типу та здатен підвищувати ризик певних ускладнень, тому при скаргах хворого із ЦД 2 типу на головний біль цьому симптому завжди важливо приділяти увагу.

Дослідження показали, що глікований гемоглобін не чинить прямого впливу на розвиток і тяжкість мігрені. Водночас накопичення лактату, розвиток лактатацидозу зумовлюють оксидативний стрес, що безпосередньо пов'язано з виникненням мігрені (Gross E. S., Putananickal N. et al., 2021).

Яка терапія є перспективною для лікування метаболічних порушень, пов'язаних з оксидативним стресом, ЦД, ожирінням, мігренню?

Засобом патогенетичної терапії діабетичної ПНП, що також може бути ефективним при епізодичній мігрені, є α-ліпоєва кислота (Kelishadi M. R., Naeini A. A., Khorvash F. et al., 2022).

Під час лікування ЦД і пов'язаних із ним порушень важливо пам'ятати, що суттєвий вплив на швидкість і обсяг нейронального ушкодження має гіперамоніємія, яка також пов'язана з оксидативним стресом. Підвищення рівня амонію при ЦД 2 типу може зумовлювати погіршення пам'яті, розвиток когнітивних порушень.

Спостерігається прямий взаємозв'язок між рівнем амонію та індексом HOMA в пацієнтів із ЦД 2 типу. Слід ­зауважити, що гіперамоніємія зустрічається в хворих із метаболічним синдромом на доциротичній стадії; може бути причиною зниження когнітивних функцій та розвитку мігрені.

Використання α-ліпоєвої кислоти спричиняє значне зниження рівня амонію в пацієнтів із ЦД 2 типу. Водночас спостерігається помітне покращення когнітивних функцій (Жердьова Н. М. і співавт., 2022).

Іншим ефектом використання α-ліпоєвої кислоти є відчуття насиченістю їжею в хворих із ЦД 2 типу, що зумовлює зниження маси тіла. Так, лікування ­α-ліпоєвою кислотою в дозі 1200 та 1800 мг/добу протягом 20 тиж зумовило зниження маси тіла в середньому на 2%, при цьому ≈25% пацієнтів (приймали α-ліпоєву кислоту в дозі 1800 мг/добу) знизили масу тіла на >5% (Eun Hee Koh, Woo Je Lee et al., 2011).

До інших ефектів α-ліпоєвої кислоти та її препаратів, як-от Тіогама®, Тіогама® Турбо, належать нейропротекція, кардіопротекція, противірусна дія, інгібування апоптозу, зниження рівня активних форм кисню тощо.

Також нещодавно виявилося, що α-ліпоєва кислота позитивно впливає на рецептори триптофану, що спричиняє посилення продукування серотоніну і сприяє нормалізації сну (Tripathi A. K. et al., 2023).

α-Ліпоєва кислота має антитоксичну дію; підтверджено, що вона здатна знижувати рівень афлатоксинів (AF) у тканинах організму (Li Y., Ma Q., Zhao L. et al., 2014). Відомо, що AF є небезпечними мікотоксинами для людей; виробляються здебільшого A. flavus, A. parasiticus і деякими іншими видами Aspegillus, Penicilium, Rhizopus (Wogan, 1973; Bennett i Klich, 2003).

­Повідомляється таке: щонайменше 25% зерна в світі забруднено мікотоксинами (Surai, 2006). Біологічно найактивнішою формою AF вважається афлатоксин В₁ (AFB1) (Kubena та ін., 1993; Ledoux та ін., 1999).

Канцерогенність, тератогенність та імуносупресивні ефекти, спричинені цим токсином, особливо шкідливі для здоров'я людей і тварин (Gao et al., 2011). Ураження AFB1 має певні клінічні ознаки, включаючи млявість, анорексію та низьку працездатність (Nibbelink, 1986; Pier, 1992). У деяких звітах наявні припущення стосовно того, що негативна дія AF пов'язана з індукцією окисного стресу, а це може спричиняти опосередкування різних токсичних ефектів у тканинах (Barraud та ін., 2001; Liu та ін., 2008; Umaranі та ін., 2008). Деякі антиоксиданти здатні захищати від ушкодження тканин, зумовленого AF, шляхом модуляції детоксикаційної та антиоксидантної систем (Coulombe et al., 2005).

Існують дані про те, що α-ліпоєва кислота впливає на відкладення колагену та експресію гена COL4A1 у нирках. Також було показано, що α-ліпоєва кислота знижує реактивацію сполук кисню в нирках, покращує ренальну функцію.

Отже, можна дійти таких висновків:

• частота виникнення мігрені в хворих на ЦД 2 типу сягає 40%;
• мігрень є фактором ризику кардіо­вас­­кулярних захворювань;
• гіперамоніємія може бути причиною зниження когнітивних функцій та розвитку мігрені;
• лікування α-ліпоєвою кислотою ­(Тіогама®, Тіогама® Турбо) зменшує рівень амонію в крові, покращує когнітивні функції, зменшує частоту та тривалість мігренеподібних болів, чинить анорексигенний ефект.

Підготував Джерело: https://health-ua.com

Олександр Соловйов