Бактеріотерапія в лікуванні інфекцій верхніх дихальних шляхів у дітей

Бактеріотерапія в лікуванні рекурентних інфекцій верхніх дихальних шляхів у дітей

Ефективність та безпечність

Здатність мікроорганізмів адаптуватись до середовища існування в людському тілі, як і в інших живих організмах, очевидна. Мікроорганізми та їхні метаболіти підтримують стабільність свого середовища існування та здоров'я свого господаря як симбіотичну систему. Навіть запалення відіграє роль у створенні мікросередовища, в якому певні мікроорганізми можуть або не можуть рости й розмножуватись [1, 2].

Колонізація верхніх дихальних шляхів (ВДШ) нормальною мікрофлорою може забезпечити ефективну протидію іншим патогенам.

Як результат, перед збудником інфекції виникає непросте завдання - конкурувати з коменсальною мікрофлорою за рецептори адгезії та поживні речовини на поверхні слизової оболонки, що обмежує його шанси на адгезію, розмноження та поширення.

Мікроорганізми можуть фізіологічно розвивати здатність інгібувати конкуруючі мікроорганізми за допомогою протимікробних сполук. Яскравим прикладом є вироблення перекису водню Streptococcus pneumoniae, який чинить бактерицидну дію на золотистий стафілокок [3]. Більше того, деякі види бактерій виробляють пептиди з антимікробною активністю, які зазвичай називають бактеріоцинами [4].

Так, наприклад, коменсальний Streptococcus salivarius пригнічує розвиток патогенного Streptococcus pyogenes шляхом продукування бактеріоцинів.

На великій поверхні носової порожнини містяться екологічні ніші, що формують середовище існування екосистеми, а лікування антибіотиками чи вторгнення патогенних мікроорганізмів може порушити цей баланс [5]. Індигенні (нормальні) види мікроорганізмів роблять великий внесок у протистояння колонізації інвазивними патогенами [6].

Так звані ключові види мікроорганізмів відповідають за підтримання біорізноманіття в екологічних спільнотах; їх втрата призводить до зникнення багатьох інших мікроорганізмів, а отже, зменшення біорізноманіття мікробіоти [7].

Різноманітність мікробіоти, заселення коменсальними бактеріями та інвазія патогенами, зумовлена переважно молекулярними механізмами вродженого імунітету [8-10], зокрема експресією різних Toll-like рецепторів (TLRs) на епітеліальних клітинах дихальних шляхів. Важливу роль у цьому відіграє запалення.

Бактерії, які індукують слабко виражене безсимптомне запалення, можуть створити умови, що полегшують проникнення та інвазію патогенних бактерій.

Наприклад, колонізація такими протеобактеріями, як Haemophilus influenzae, що не типується, яка супроводжується запаленням слизової оболонки, характеризується стовщенням епітелію дихальних шляхів, виробленням ранніх запальних цитокінів і порушенням бар'єрної функції епітелію. Навпаки, при хронічному обструктивному захворюванні легень (ХОЗЛ) такі штами, як Prevotella, виступають у ролі антагоністів опосередкованої ліпополісахаридами патогенів TLR4-сигналізації, сприяючи гомеостазу слизової оболонки та стійкості до колонізації патогенами [12].

На експресію медіаторів запалення також можуть впливати фактори навколишнього середовища, такі як тютюновий дим [13]. Ці фактори можуть також впливати на взаємодію між вродженим імунітетом і мікробними спільнотами слизової оболонки. Нестійка рівновага цих факторів робить здоровий мікробіом важливим компонентом епітеліального бар'єра [14].

Говорячи про коменсальні мікроорганізми ВДШ, варто згадати про α-гемолітичний стрептокок, який здебільшого населяє носоглотку і може запобігати виживанню та розмноженню патогенів, які найчастіше пов'язані з розвитком гострого середнього отиту (ГСО) та його наслідками, такими як набута втрата слуху [15, 16].

Два типи α-гемолітичного стрептокока - S. salivarius 24SMB і S. oralis 89a, які нещодавно були виділені з ВДШ здорових людей, є потенційними назофарінгеальними пробіотиками, що мають імуномодулювальні та протизапальні властивості, продукують бактеріоцини та характеризуються хорошим профілем безпеки [17-19]. Нещодавно дослідження, опубліковане Marchisio та співавт. [20], показало значну активність інтраназально введеного S. salivarius 24SMB проти збудників ГСО у дітей, схильних до отиту.

Метою даного дослідження було оцінити роль S. salivarius 24SMB і S. oralis 89a в лікуванні та профілактиці повторних інфекцій ВДШ у дітей.

Матеріали та методи дослідження

У дослідження було включено 202 пацієнти (141 хлопчик та 61 дівчинка, середній вік - 7,5 року), які були госпіталізовані в університетську лікарню з вересня 2016 р. по лютий 2017 р. Дослідження було у відповідній формі схвалено Етичним комітетом лікарні.

До дослідження після збору анамнестичних даних і клінічної оцінки були включені пацієнти, які повідомляли про рецидивну патологію ВДШ, для лікування якої отримували призначену сімейним лікарем антибіотикотерапію. Захворюваннями ВДШ, аналізованими в дослідженні, були аденоїдит, тонзиліт і гострий риносинусит. Пацієнти з важкими супутніми захворюваннями або за відсутності згоди батьків/опікунів були виключені з дослідження.

Всім пацієнтам був виданий назальний спрей, який містив суспензії двох специфічних штамів бактерій: S. salivarius 24SMB і S. oralis 89a. Пацієнти використовували інтраназальний спрей двічі на день упродовж 7 днів на місяць 3 міс поспіль. Оскільки пацієнти отримували лікування антибіотиком, використання спрею вони розпочинали через 10 днів після завершення антибіотикотерапії.

Лікування супроводжувалось сольовим зрошенням носа в 40% пацієнтів, використанням судинозвужувальних крапель у 6% і прийомом пероральних антигістамінних препаратів у 6% досліджуваних. Анкети щодо суб'єктивної ефективності терапії, які були зібрані серед батьків дітей, порівнювали з клінічним покращенням симптомів. Результати, отримані під час терапії, порівнювали з результатами лікування в попередньому році для кожного суб'єкта.

Результати дослідження

Через рік після початку бактеріотерапії було зареєстровано зменшення кількості інфекцій ВДШ на 64,3% порівняно з попереднім роком (рис. 1). Подібні результати спостерігали і стосовно кількості повторних епізодів окремих патологій ВДШ. Частоту рецидивів оцінювали за зменшенням кількості епізодів під час спостереження через 3, 6 і 12 міс. Найвищий відсоток рецидивів захворювань ВДШ (57,3%) спостерігали впродовж перших 3 міс лікування з прогресуючим зменшенням упродовж наступного періоду часу (24,9% - через 6 міс і 17,8% - через 12 міс).

Рис. 1. Інфекції ВДШ: дані, зібрані через 12 міс після початку лікування. A - відсоток інфекцій ВДШ у зареєстрованих пацієнтів порівняно з даними за попередній рік у тих самих пацієнтів. B - кількість інфекцій ВДШ у зареєстрованих пацієнтів порівняно з даними за попередній рік у тих самих пацієнтів

Ця загальна тенденція була підтверджена для кожного патологічного стану: відсоток рецидивів у пацієнтів з аденоїдитом становив 48,2% упродовж перших 3 міс, 29,5% - через 6 міс і 22,3% - під час останнього візиту. В пацієнтів, уражених аденотонзилітом, частота рецидивів становила 51,7% упродовж перших 3 міс, 23,8% - через 6 міс і 24,5% - під час остаточного спостереження. Частота рецидиву в пацієнтів, уражених риносинуситом, становила 71,9% упродовж перших 3 міс, 21,3% - через 6 міс і 6,8% - під час остаточного спостереження (рис. 2).

Рис. 2. Інфекції ВДШ протягом подальшого спостереження через 3, 6 та 12 міс після початку лікування для кожного патологічного стану (аденоїдит, тонзиліт, риносинусит)

Результати були підтверджені суб'єктивними анкетами щодо ефективності терапевтичного протоколу: 58,7% пацієнтів повідомили про позитивні зміни в симптомах і частоті рецидивів; 36,1% - про сумнівні зміни; 8% - про погіршення симптомів. Згідно з інформацією, отриманою з анкет, спостерігали статистично значуще поліпшення (р <0,05) закладеності носа та вух (рис. 3).

Рис. 3. Суб'єктивний звіт про ефективність терапевтичного протоколу, зафіксований через 12 міс після початку лікування, з використанням самостійних анкет. Більшість пацієнтів повідомили про покращення симптомів; невеликий відсоток повідомив про погіршення стану

Обговорення

Інфекції ВДШ є найпоширенішою причиною звернень як до лікарів загальної практики, так і до отоларингологів у всьому світі. Вони є важливою причиною пропусків навчання, роботи та збільшення витрат на охорону здоров'я, оскільки при виявленні отоларингологічної патології виникає необхідність у медичному обстеженні, призначенні жарознижувальних препаратів і часто - антибіотиків.

Окрім прямих витрат інфекції ВДШ потребують значних непрямих витрат через обмеження доступу до навчання хворої дитини і неможливість вийти на роботу її батьків. Ці негативні ефекти примножуються в разі рецидивної інфекції [21].

На жаль, запалення носоглотки та ротоглотки в дітей з аденотонзилярною гіпертрофією залишаються недооціненими та погано лікуються, що призводить до виникнення ускладнень в ділянці середнього вуха та приносових пазух.

Ускладнення на рівні середнього вуха виникають внаслідок порушення вентиляції через непрохідність слухових труб. Вірусне або алергічне запалення носа призводить до його закладеності, закупорки остеомеатального комплексу та зменшення вентиляції приносових пазух.

Такі стани, особливо в дітей з астмою [22, 23], полегшують поширення респіраторних патогенів (S. pneumoniae, H. influenzae таMoraxella catharralis), які колонізують носоглотку. Таким чином вони можуть поширюватися на барабанну порожнину та приносові пазухи, а згодом призвести до ускладнень, які переважно проявляються пізніше, в зрілому віці.

Зазвичай для лікування цих станів потрібні місцеві або системні протизапальні препарати або антибіотики. З іншого боку, надмірне вживання антибіотиків, особливо в західних країнах, призвело до виникнення резистентних до лікування штамів. Стійкість стає ще важливішою у світлі зростаючих труднощів пошуку нових ефективних антибіотиків.

На цьому тлі варто приділити увагу пошуку альтернативних терапевтичних підходів, які будуть більш специфічними та безпечними. Ліки нового покоління мають не ослабляти, а підсилювати природний захист проти мікроорганізмів, щоб покращити стан здоров'я пацієнта та зменшити ризик розвитку в майбутньому резистентності збудників інфекції.

Оскільки в дослідженні спостереження за пацієнтами проводили впродовж 12 міс, сезонний вплив на симптоми є мінімальним.

Отже, автори пов'язують кореляцію зменшення рецидивів захворювання з тривалішим впливом терапії, що свідчить про необхідність достатньої тривалості лікування для задовільної колонізації ВДШ.

Висновки

Лікування та профілактика отоларингологічних захворювань у дітей зараз є основним напрямом дитячої медичної допомоги. Місцеве застосування стрептококових пробіотиків є відносно новим, але надзвичайно перспективним напрямом як профілактики, так і терапії інфекцій ВДШ, особливо в дітей [24]. У цьому контексті дані авторів дослідження підтверджують ефективність S. salivarius 24SMB і S. oralis 89a як бактеріотерапевтичних засобів проти інфекцій ВДШ.

На сьогодні серед бактеріотерапевтичних препаратів на вітчизняному ринку корпорацією Артеріум представлений спрей назальний Риножерміна, виробництва D.M.G. Italia S.r.l., який містить S. salivarius 24SMB і S. oralis 89a. Цей засіб дає змогу колонізувати ВДШ корисними бактеріями, які допоможуть протистояти вторгненню патологічних мікроорганізмів і рецидивам інфекцій ВДШ.

Огляд за статтею:

Passali D., BellussiL. M., PassaiG. C., Vesperini E., Cocca S., ViscontiI. C., Ralli M.

«The efficacy and tolerability of Streptococcus salivarius 24SMB and Streptococcus oralis 89a administered as nasal spray in the treatment of recurrent upper respiratory tract infections